Обычный примерный школьник Питер Паркер, оставленный родителями в детстве, живет с дядей и тетей и не перестает задаваться вопросом о том, что с ними случилось. Однажды он знакомится с давним другом и партнером своего отца, генетиком Куртом Коннорсом. Вместе они завершают работу над формулой регенерации, которую когда-то разрабатывал отец Питера. Коннорс, всю жизнь мечтавший восстановить свою правую руку, решается испытать препарат на себе. Эксперимент оборачивается катастрофой: профессор превращается в чудовищного Ящера, который наводит ужас на весь город. Тем временем жизнь самого Питера меняется навсегда после укуса генетически измененного паука. Обретя невероятные сверхспособности, он понимает, что именно ему предстоит остановить монстра, в создании которого он косвенно виноват. Теперь у парня просто нет времени на обычные подростковые заботы и тайные чувства к однокласснице Гвен Стэйси. Он начинает новую жизнь в образе таинственного супергероя, становясь грозой преступников. Сможет ли Питер найти способ обезвредить своего бывшего наставника и защитить город?